癌症细胞疗法包括 CAR-T 疗法和 TCR-T疗法 ，可以被设计来寻找实体瘤的特异性靶点

2017 年，美国食品和药物管理局（FDA）批准了第一种嵌合抗原受体 T (CAR-T) 细胞疗法，用于治疗一种急性淋巴细胞淋巴瘤，也即白血病（血癌）。时任 FDA 专员斯科特·戈特利布说：“我们现在正在进入医学创新的新领域，能够重新编程患者自身的细胞以攻击致命的癌症。”

全球目前已有八款 CAR-T 细胞疗法现获批上市，还有更多正在试验和开发中。研究人员还在开发依赖工程化 T 细胞受体 (TCR) 的潜在疗法，这些疗法采用类似于CAR-T技术的方法来开辟许多新目标。

然而，对于围绕TCR-T疗法的热情，有一个严重的局限性：大多数实体瘤仍然能负隅顽抗，而实体瘤占癌症的绝大多数。仅在2020年，肺癌、结直肠癌、肝癌、胃癌和乳腺癌——这些实体瘤就在全球夺走了近500万人的生命。

造成这种局限性的原因有两个：①血癌细胞表面通常有着独特的靶点，实体瘤则不然；②血癌细胞在血管系统中自由漂浮，使它们相对容易被捕获。而实体肿瘤更难进入，并且通常处于一种能够抑制身体免疫反应的微环境中。

尽管面临这些挑战，葛兰素史克细胞和基因疗法研发副总裁艾曼·沙拉比表示，实体瘤的细胞疗法正在进行中。

沙拉比在开发癌症药物方面拥有近 25 年的经验。他说，为了在最初的进展基础上再接再厉，科学家们必须确定足够的目标靶点，并确保 T 细胞在与肿瘤接触时保持活跃。这两个障碍仍然很困难，但新的研究暗示了前进的道路。

01：寻找肿瘤

细胞疗法的成功在很大程度上都取决于其对癌细胞表达的特定分子靶标的亲和力。一类肿瘤靶标被称为肿瘤相关抗原（TAA）。CAR-T细胞和TCR-T细胞都可以被设计为使用特定的TAA来捕捉和消除细胞，尽管它们的实现方式略有不同。CAR-T细胞最常识别细胞表面自然表达的TAA，这是可接近的目标。TCR-T细胞识别来自细胞内人类白细胞抗原 (HLA) 系统所呈递的细胞内靶标。该系统在其表面表达来自细胞内部的TAA肽，就像救生员挥舞旗帜一样。

虽然 TAA 在实体瘤中通常以高水平表达，但研究人员发现它们在非癌细胞中也经常以低水平表达。这让研究人员不得不追踪仅针对肿瘤而非健康细胞的目标。一个受到青睐的目标是 NY-ESO-1（代表“纽约食管鳞状细胞癌 1”）。NY-ESO-1 在许多种不同的实体癌中都有表达（如乳腺癌、卵巢癌、非小细胞肺癌等），但根据美国癌症研究中心的肉瘤医学专家尼塔·索玛亚的说法，它很少在健康细胞中表达。

尽管 NY-ESO-1在20多年来一直被认为是一种独特的癌细胞靶点，并且进行了许多研究来验证这一观点，但一直以来的挑战在于没有人能够开发出一种可以靶向该靶点并造成生物影响的方法。

现在情况发生了变化，科学家们明白了原因。索玛亚最近参与了一项治疗晚期滑膜肉瘤的研究，他表示，没有人充分考虑过人类白细胞抗原 (HLA) 的作用。通常，要想识别目标的TCR，它必须同时识别肿瘤抗原和HLA 的组合。但是有许多可能的抗原片段和多种HLA 亚型，从而形成多种组合。

肿瘤抗原与HLA亚型的排列组合

直到最近，研究人员只研究了一种与NY-ESO-1相关的组合。包括索玛亚在内的科学家们现在正致力于分离具有TCR的T细胞，这些 TCR 可识别 NY-ESO-1 和 HLA 系统的不同配置；还设计了可以只靶向 NY-ESO-1 的TCR-T细胞。无论是哪一条线——或两者——都可能有一天会实现实体癌的TCR-T细胞疗法。

02：在肿瘤中存活

在实体瘤中找到独特的靶点只是成功的一半。一旦 T 细胞到达肿瘤，无论是CAR-T还是TCR-T细胞，它们都倾向于“罢工”，这种情况称为T细胞耗竭。

T 细胞耗竭的原因尚不清楚，但科学家们不断地了解这个过程。例如，一个研究团队最近揭示了细胞表面上与疲惫相关的一长串分子。这似乎表明这种现象比以前想象的还要复杂。

T细胞也会疲劳

似乎有多种导致T细胞耗竭的途径。宾夕法尼亚大学的研究人员发现了耗竭的四个阶段，T细胞只会在最终阶段失活。他们还发现，这些细胞表面的抑制性受体数量越多，其活性就越差。克劳斯纳和其他人正在探索阻断这些受体以保持T细胞活跃的方法。

在针对实体瘤时，这不是唯一可以保持T细胞活性的方法。调节性T细胞 (Tregs) 可以提供另一个方向。Tregs能够抑制其他T细胞的活性，在基于T细胞的治疗过程中，一些分子途径将Tregs吸引到肿瘤，这可能在T细胞耗竭中起了作用。来自包括Lyell在内的多家生物技术公司的研究人员阻断了该途径的一部分，减少了肿瘤附近Tregs的数量，这可能会增加T细胞相关疗法的效果。

虽然这项更基础的科学影响可能需要一些时间才能从实验台上转化到临床，但沙拉比说，最终的目标很明确，而且即将到来：“我们希望更多士兵接受训练以杀死异物，例如癌细胞。我们希望它们活得更久，并且能在很长一段时间内持续的杀死癌细胞。”

参考资料：

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排版：原能细胞-EAIS

编译：原能细胞-EAIS

监制：原能细胞-Julie